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据世界卫生组织统计,全球大约有5500多万人饱受包括阿尔茨海默病在内的痴呆病症影响。这些疾病给人们带去了无限的苦恼。患有阿尔茨海默病的人会经历脑细胞死亡、大脑萎缩、记忆丧失、性格改变、日常活动困难等诸多痛苦的问题。但是,有效的治疗和疗法却进展缓慢。在某种程度上,这是因为我们仍然不了解是什么导致了这种疾病,也不了解是什么推动了这种疾病的发展。


在一篇于近期发表在《科学进展》杂志上的研究中,一组科学家向我们展示了一种新的方法,首次利用人类的大脑数据分析了阿尔茨海默病的发展过程。他们发现,这种疾病的发展方式与之前认为的非常不同。



通常,在阿尔茨海默病和其他一些神经退行性疾病中,健康脑细胞中的一部分蛋白质会开始粘在一起形成微小团块。这些有害的蛋白质团块被称为聚集体,它们会杀死脑细胞并导致记忆丧失等症状。随着聚集体数量的增加,疾病会随之恶化,并最终导致患者死亡。


科学家已经知道几个有可能会加剧聚集体形成的过程,但他们还不甚了解这些聚集体是如何形成的,以及哪些过程在控制它们形成速度的方面起到了最关键的作用。


多年来,科学家对阿尔茨海默病的研究主要依赖于一些实验室动物模型,比如小鼠。这类方法对于研究这种疾病的某些特定方面非常有效,比如了解遗传因素的影响;但对整个疾病来说,实验室动物模型并非最佳选择,部分原因就在于,患有阿尔茨海默病的人从最初的轻微症状到最后的死亡,发展时间通常可以持续数十年,而实验室动物所能提供的研究时间远比这短。


一直以来,科学家都迫切地希望能够有一种方法,让他们能直接使用人类数据来了解阿尔茨海默病在大脑中的发展过程。然而这到目前为止一直难以做到。首先是因为从人类身上获得的数据比从实验室动物身上获得的要有限得多,实验室动物可以被人为地改变,但人类不能。其次,科学家也缺乏可用结合并分析不同类型的人类数据的数学模型。



现在,新的研究通过使用一种名为化学动力学的物理化学方法,在微观层面上计算出了阿尔茨海默病患者的大脑内发生了什么。在过去的十多年里,剑桥大学的研究人员一直在试图在日益复杂的系统中使用化学动力学。这种方法能够让研究人员无需在分子水平上进行放大的情况下,观察并了解分子之间相互作用的方式和速度。


例如,我们可以通过观察污渍在使用了漂白剂后的消失速度,了解漂白剂是如何破坏彩色分子的。虽然与漂白污渍相比,阿尔茨海默病所涉及的情况要复杂得多,但利用类似的思路,研究人员可以确定在阿尔茨海默病患者的大脑中,聚集体是如何形成的。


利用这种新的方法,研究团队发现随着时间的推移,阿尔茨海默病患者大脑中的蛋白质聚集体是呈指数级增长的。这意味着在相隔一段时间之后,一个聚集体就可以产生两个;然后在经过相同的时间后,再产生四个聚集体,以此类推。

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指数级的增长模式会使得病情可能在一开始看起来缓慢,然后突然出现看似迅猛的增长。对于阿尔茨海默病来说,这种增长模式解释了为什么患者在最初时可能并不会表现出什么症状,或者只有轻微症状,但症状会随着聚集体的堆积而迅速恶化。


研究人员还发现,人类的大脑实际上非常擅长减缓聚集体的增殖速度。从数据来看,将聚集体的数量增加一倍所需的时间大约为5年,这比实验室动物所需的时间长10倍多。这或许与许多因素有关,比如大脑中存在可以减缓聚集步骤的分子。这些因素是研究人员正在进行的研究的一部分。


 剑桥大学的研究人员首次利用人类数据,量化了能够导致阿尔茨海默病的不同过程的速度。他们发现,阿尔茨海默病不是从大脑中的单个点开始,再引发导致脑细胞死亡的连锁反应的;而是在早期就抵达了大脑的不同区域。| 图片来源:National Institute of Mental Health, National Institutes of Health


另外,从过去的小鼠研究中,科学家得出的结论认为,阿尔茨海默病的发展方式与许多癌症类似:先在一个区域聚集,然后扩散到整个大脑。因此科学家们也一直希望了解,聚集体是如何从大脑的一个区域扩散到另一个区域的。


但新的研究结果表明,其实阿尔茨海默病在开始之初,聚集体就已经出现在大脑的多个区域了。也就是说,扩散过程似乎对疾病的进展速度并没有什么影响,虽然扩散可能会在一定程度上影响聚集体的初始位置,但影响了进展速度的主要因素是在单个大脑区域的聚集体增殖。


这意味着,阿尔茨海默病症一旦开始,停止大脑区域之间的聚集体扩散并不太可能帮助减缓它,因此试图阻止区域之间的传播和扩散对于减缓疾病收效甚微。将重点放在针对大脑的单个区域内的聚合体增殖,或许是一种更有前景的策略。也许有一天,我们能够利用这种方法来减缓疾病,延长患者的寿命。



这项研究显示了利用人类数据,而非不完美的动物模型进行研究的价值。这样的进展令人兴奋。15年前,这项工作的研究团队在试管中确定了简单系统的基本分子机制,现在,他们终于能够将这些方法应用到人类数据上,从而在真实患者的分子水平上研究这一过程,这对于未来开发治疗方法来说是至关重要的一步。


参考来源:

https://theconversation.com/alzheimers-our-research-sheds-light-on-how-the-disease-progresses-in-the-brain-170683

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abh1448

https://www.cam.ac.uk/research/news/scientists-identify-the-cause-of-alzheimers-progression-in-the-brain


本文来自微信公众号:原理(ID:principia1687),作者:糖兽

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